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《十二星座离奇事件》的故事将围绕一本星座小说展开，小说中的人物因为各自星座的致命弱点而离奇地一一死去。他透露，创作这部电影的初衷也是源于自己对于星座的浓厚兴趣，并自曝是个绝对的“星座控”。“当初选演员，很大程度上我也参考了演员本身的星座，包括演员身上这个星座的特质是否明显。”

电影改编自一桩真实的社会新闻事件，发生在中国西南部贵州的山区。如同美国西部片里常常看到的那样，在中国的西部，秩序也绝非天赐之物，丛林法则与匮乏的警力使治安案件常常得不到及时公正的解决。贵州六盘水猴儿关乡六兄弟中的六弟惨遭抢劫杀害，凶手逃离、当地警方也迟迟不见有效的行动，于是其他五兄弟便历时一年零四十八天，骑着摩托车追遍大半个中国，终将亡命凶手擒拿归案。　　电影里，五兄弟被简化成一人，即陈建斌饰演的老铁独自上演“千里追凶”，吴秀波扮演凶手。影片以追凶为主线，讲述了老铁踏遍全国各地寻找杀害自己弟弟凶手的故事。

国际安全局的王尚恩（安志杰 饰）率万飞（周杰伦 饰）等部下远赴约旦，押送制造天花病毒变体的科学家肯纳，岂料王尚恩叛变将肯纳劫走，万飞头部受重伤，他同队中的心上人也在这次任务中身亡。三个月后，王尚恩等人研制的病毒造成一艘货船上的人们尽数死亡，而他此时准备贩卖疫苗谋取暴利；万飞在医院中被告知头部的子弹无法取出，神经受损导致他两周后会有生命危险，万母向其透露他有一个失散多年的哥哥。为了完成母亲心愿，万飞前往吉隆坡寻找哥哥万阳（谢霆锋 饰）。飞机上与万飞同行的简博士恰巧是王尚恩一伙准备用来替换肯纳的病毒专家，简博

为了侦破一起强奸案，女警官王玉荣乔装扮作普通游客，准备在火车站抓捕罪犯。三天之后，歹徒终于上钩，王玉荣成功破获这起大案，却在与歹徒搏斗中受了伤。得知妻子受伤，丈夫王军十分心疼。王军同样也在公安战线上工作，所以对妻子的工作非常理解，但他又不得不替妻子担心。只能默默的守在妻子身边。女儿晨晨在两人面前快乐地跳舞，让王玉荣忘掉了所有的疲惫。